Role mechanism of the postsynaptic scaffold protein Preso in the induction of post-traumatic stress disorder by blast traumatic brain injury
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摘要: 将36只雄性C57小鼠随机分为对照组（Sham组）、3.5 MPa 颅脑冲击伤（blast-related traumatic brain injury, bTBI）组、4.5 MPa bTBI组、5.5 MPa bTBI组、4.5 MPa bTBI+生理盐水组（bTBI+SA组）、4.5 MPa bTBI+小分子多肽组（bTBI+TAT-FERM组），每组6只；将12只 Preso -/-小鼠随机分为Sham组和 4.5 MPa bTBI组，每组6只。对小鼠进行bTBI造模，完成后常规饲养2周，4.5 MPa bTBI+生理盐水组和4.5 MPa bTBI+TAT-FERM组在bTBI造模后每天通过尾静脉给药1次，连续给药5 d。与对照组相比，3.5 MPa bTBI组小鼠焦虑抑郁行为改变不显著；4.5 MPa bTBI和5.5 MPa bTBI组小鼠出现创伤后应激障碍（posttraumatic stress disorder, PTSD）样症状。与对照组相比，4.5 MPa bTBI组Preso/mGluR1复合体形成增加，使用TAT-FERM可阻断Preso与mGluR1的相互作用，可在不改变Preso/mGluR1复合体组成分子蛋白表达的情况下抑制Preso/mGluR1复合体形成，并且改善bTBI所导致的PTSD症状。bTBI促进Preso/mGluR1复合体形成是bTBI诱致PTSD症状的重要分子病理机制，通过阻断Preso与mGluR1相互作用可减轻bTBI对PTSD的影响，进而为治疗bTBI相关的PTSD提供了潜在靶点。Abstract: To investigate the mechanism of post-synaptic scaffold protein Preso in the exacerbation of post-traumatic stress disorder (PTSD) by blast-related traumatic brain injury (bTBI), thirty-six male C57 mice were randomly divided into the control group (Sham group), 3.5 MPa bTBI group, 4.5 MPa bTBI group, 5.5 MPa bTBI group, 4.5 MPa bTBI+saline group, 4.5 MPa bTBI+small molecule interfering peptide (TAT-FERM) group, and 6 mice in each group. And twelve Preso-/- mice were randomly divided into sham group and 4.5 MPa bTBI group, with 6 mice in each group. The mice were subjected to bTBI modelling and were routinely kept for 2 weeks after completion. 4.5 MPa bTBI+saline group and 4.5 MPa bTBI+TAT-FERM group were administered once a day through the tail vein for 5 consecutive days after bTBI modelling. Compared with the control group, the anxiety and depression behavior of 3.5 MPa bTBI mice was not significantly changed. Mice in the 4.5 MPa bTBI and 5.5 MPa bTBI groups showed significant PTSD symptoms and promoted the formation of the Preso/mGluR1 complex. The use of TAT-FERM blocked the interaction between Preso and mGluR1, inhibited the formation of Preso/mGluR1 complex without altering the expression of Preso/mGluR1 complex component proteins, and ameliorated PTSD symptoms caused by bTBI. Results display that the promotion of Preso/mGluR1 complex formation by bTBI is an important molecular pathological mechanism by which bTBI induces PTSD symptoms. The effect of bTBI on PTSD can be attenuated by blocking the interaction between Preso and mGluR1, providing a potential target for the treatment of bTBI-associated PTSD.
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武器爆炸荷载是地下防护结构设计中必须考虑的重要荷载。爆炸荷载作用下，结构变形受到周围岩石的约束，爆炸冲击波在岩石与结构中反复传播，动力特性复杂，因此确定结构动荷载极为困难[1]。考虑爆炸引起的围岩与被覆结构的动力相互作用，可以准确掌握作用在结构上的荷载特性，对于合理设计被覆结构、完善防护结构设计理论具有重要意义。
国外的许多学者对围岩与结构的静力相互作用理论开展了大量有价值的研究[2-3]，国内的孙钧等[4]也在此方面取得了卓越的成绩。然而，到目前为止关于动力相互作用的研究成果相对较少，曹志远等[5-7]、房营光等[8-9]对岩土介质与地下结构的动力相互作用进行了系统研究，赵瑜等[10]通过现场实验对隧道围岩与支护结构相互作用的动力学特性进行了研究。由于赋存环境和爆炸荷载的特殊性，爆炸作用下围岩与结构的动力相互作用规律还不明确[11]，为此本文中采用数值模拟方法，结合现场监测数据验证，对围岩与结构的破坏进行分析，以期获得围岩与结构的动力相互作用规律。
1. 围岩与结构的动力相互作用分析
掌握地下防护工程在战时武器爆炸作用下的动荷载是确定结构的动变位及动内力的关键，此时必须考虑围岩与结构的动力相互作用，一般采用波动理论进行分析。
对于岩土中的结构，其弹性极限σs较小，质点运动速度可近似取为：
vh=σsc0ρ+ph−σsc1ρ≈phc1ρ (1) 式中：vh为质点速度，ρ为质点密度，ph为土中压缩波压力，c0和c1分别为土壤的弹性和塑性波速。
当压缩波作用于结构(可视为运动刚体)时，假设界面处的应力和速度在加载过程中保持连续，结构表面的运动速度为v，则结构表面上的相互作用力pj为：
pj=2ph−ρc1v (2) 式(2)对土中结构动荷载的计算误差较小，本文中将通过数值模拟验证式(2)在计算岩石中结构动荷载的适用性。
2. 数值模拟工况和参数
2.1 模型与参数
数值模拟背景为某工程。该工程为直墙拱结构，最大埋深62.57 m，岩性以白云岩为主，模拟段岩体以Ⅳ类围岩为主体，隧道内轮廓跨度为14.5 m，高度为5.0 m。为了研究围岩与被覆结构的动力相互作用，模拟跨度(l)的范围为14~40 m，直墙高2.0 m，验证模拟中拱高(f)为3.0 m，后期模拟中拱高为3.7 m。锚杆采用直径为22 mm的早强砂浆锚杆，被覆结构为厚50 cm的C40混凝土，混凝土内配置直径为18 mm的钢筋。具体参数见表 1，其中E为弹性模量，ν为泊松比，fc为抗压强度，ft为抗拉强度，εu为极限压应变。
表 1 材料参数Table 1. Material parameters材料 ρ/(kg·m-3) E/GPa ν fc/MPa εu ft/MPa 白云岩 2 500 34.0 0.31 83.0 0.003 0 2.45 混凝土 2 400 32.5 0.20 26.8 0.003 2 2.39 钢筋 7 850 200.0 0.27 400.0 6.750 0 400.00 模拟炸药为TNT炸药，垂直拱顶集中装药，质量为101.875 kg，中心起爆。炸药参数如表 2所示，其中D为爆速，A、B、R1、R2、ω为炸药JWL状态方程参数，E0为初始内能，pCJ为爆轰压力。应用ANSYS/LS-DYNA有限元非线性动力分析程序，采用流-固耦合算法[12]，进行了多次数值模拟。数值模拟模型及单元划分见图 1和图 2，其中图 1中的黄色区域为锚杆加固围岩。为了模拟无限大岩体，在侧面和底面施加无反射边界，钢筋采用梁单元，混凝土、炸药和岩石采用实体单元。TNT炸药采用LS-DYNA中的高能炸药本构关系*Mat_High_Explosive_Burn和状态方程*EOS_JWL[12]模拟。岩石、锚杆和钢筋采用*Mat_Plastic_Kinematic(双线性硬化弹塑性)模型模拟，即材料屈服后，沿线性硬化。混凝土采用Johnson-Holmquist-Concrete材料模型模拟。该模型综合考虑了大应变、高应变率和高压效应，并且考虑了损伤及损伤积累，是一种适合模拟爆炸冲击作用下的混凝土的动态本构模型。
表 2 炸药材料参数Table 2. Material parameter of explosiveρ/(kg·m-3) D/(m·s-1) A/GPa B/GPa R1 R2 ω E0/GPa pCJ/GPa 930 3 200 371 7.43 4.15 0.95 0.3 7.0 18.5 2.2 数值模拟验证
由于爆炸荷载具有破坏性，因此采用爆破开挖监测数据进行验证。首先对工程开挖进行相同材料、单元和算法的数值模拟；然后保持开挖后的应力状态，建立被覆模型，将数值模拟得到的拱顶位移与现场测量的拱顶位移进行对比，如图 3所示。由于模拟时未考虑围岩的应力释放，因此数值模拟得到的拱顶位移偏大，但是从整体上看模拟结果与工程现场监测数据基本一致，说明材料模型和参数选取合理，可以用于后续模拟研究。如图 4所示，炸药爆炸后，应力波无反射地向外传播，说明无反射边界施加正确，可以模拟无限大岩体。
3. 模拟结果分析
3.1 围岩与结构的动力相互作用
在距锚杆加固围岩1~10 m的垂直爆距(d)条件下，对跨度(l)为14 m的地下拱形结构进行模拟。当爆距为1 m时，按照式(2)，取被覆拱顶单元21，根据一维波动理论，其入射波从加固围岩传入，塑性波波速c1与入射质点的应力-应变曲线斜率有关，本模拟中采用双线性硬化模型，塑性硬化段斜率E1取0.1E，由应力-应变曲线斜率和岩石密度，可求得塑性波波速为常数，即：
c1=√1ρdσdε=√E1ρ=1166.2m/s (3) 模拟中入射波的冲击压力见图 5。被覆结构的运动速度见图 6，可见结构的整体运动速度很小，因此可忽略不计。拱顶压力变化曲线如图 7所示。取最大冲击压力和最大运动速度，由式(2)计算得到拱顶的最大压力动载为143 MPa，与图 7所示的模拟值121 MPa相比，相对误差为17.9%。
表 3列出了当爆距和结构跨度变化时由式(2)得到的最大动力相互作用荷载计算结果与模拟结果的对比。由表 3可见：当跨度和爆距都较小时，由式(2)得到的最大动力相互作用荷载的计算精度较高，跨度为15 m、爆距为1 m时的相对误差只有17.2%，且计算值比模拟值偏大；随着爆距的增加，计算精度逐渐下降，计算值小于模拟值，到7 m爆距时，相对误差达到78.9%。公式计算结果显示，随着爆距的增大，最大动力相互作用荷载不断减小；而模拟结果表明，当爆距增大到某值时，最大动力相互作用荷载最大。从表 3还可以看出，当跨度从14 m增大到40 m时，计算精度逐渐降低，计算结果与模拟结果的相对偏差随着跨度的增加而增大。相对偏差较大的原因在于：在爆炸荷载作用下，围岩具有自承载能力，围岩的变形速度与结构的变形速度不一致；爆距不同，岩石坍塌情况不同，围岩与结构的动力相互作用机理更复杂。综合以上分析可知，式(2)在计算岩石与结构的动力相互作用时，只适合小跨度结构的近距离爆炸情况。
表 3 动力相互作用荷载计算结果与模拟结果的对比Table 3. Comparison of experimental and simulation of dynamic interaction loadl/m d/m p/MPa 相对误差/% 计算 模拟 14 1 142.9 121.2 17.9 14 2 156.5 197.1 -20.6 14 3 186.5 317.1 -41.2 14 4 201.4 320.5 -37.1 14 5 90.9 314.5 -71.1 14 6 63.1 266.5 -76.3 14 7 38.8 183.8 -78.9 15 1 138.9 118.6 17.2 24 1 140.8 105.7 33.3 40 1 135.5 100.1 35.4 3.2 围岩与结构的动力响应分析
当拱跨度为14 m、装药距锚杆加固围岩1 m时，装药起爆后，最大主拉应力在冲击波的挤压作用下迅速增大至峰值(见图 8)，拱顶混凝土主拉应力大于抗拉强度，塑性变形较大，有效塑性应变持续增大(见图 9)，拱顶混凝土破坏；在距拱顶1/2弧长处，拱肩与围岩的相互作用力最大；直墙顶部627单元的峰值压力为拱肩峰值压力的1/2左右，但是有效塑性应变较小，直墙根部混凝土未进入塑性阶段，混凝土的损伤破坏较轻。
图 9 混凝土单元的有效塑性应变时程曲线Figure 9. Effective plastic strain-timecurve of concrete elements在距拱顶0.5~4.5 m的弧长范围内，最大主拉应力迅速增大到峰值后，随着距拱顶距离的增大而逐渐衰减；但是在距拱顶4.5 m弧长处，最大主拉应力突然增大，并出现第2个峰值(第1个主拉应力峰值出现在距拱顶1/2弧长即单元494处，第2个峰值出现在单元500处)。在距拱顶1/4~3/4弧长范围内，最大主拉应力最大，变化趋势为先增大后减小，且变化幅值不大。拱肩围岩与被覆结构的动力相互作用最显著。整个拱的最大主拉应力均超出混凝土抗拉强度的10倍以上，根据最大拉应力破坏准则，混凝土已发生受拉破坏。
由图 10可见：拱顶钢筋的主拉应力超过其抗拉强度，钢筋已经屈服；而拱肩和直墙根部钢筋的应力还很小。由以上分析可见，近距离爆炸时，围岩与被覆结构在距拱顶1/4~3/4弧度处的相互作用力最大，拱顶支护结构发生局部破坏，整个拱的混凝土均受拉开裂。
3.3 相互作用力的变化规律分析
由图 11可见，拱顶和拱肩处的压力峰值有滞后现象，拱顶压力的第5峰值和拱肩压力的第2峰值明显大于其第1峰值。这是由于爆距增大，拱顶岩石破碎坍塌，从而导致压力突增。在爆距低于4 m的条件下，随着爆距的增大，由于被覆结构承担破碎岩石重量，拱顶处的相互作用力将逐渐增大；爆距为4 m时拱顶围岩与被覆结构的动力相互作用最显著；随着爆距的继续增大，围岩自承载能力增强，相互作用力随着爆距的增大而逐渐减小。最大主拉应力在爆距为2~4 m时有增大的趋势，然后随爆距的继续增大而逐渐衰减，说明前面的分析正确。
图 11 拱跨度为14 m、爆距为3 m时的压力时程曲线Figure 11. Pressure-time curve of the structure with 14 m span at the explosion distance of 3 m当结构跨度为14 m时，最大相互作用力、混凝土最小主应力、拱顶钢筋最小主应力的变化规律见图 12、图 13和图 14。当爆距为9 m时，钢筋主应力为347.21 MPa，小于屈服强度400 MPa，钢筋未屈服，此时拱顶、拱肩和直墙根部混凝土的最大主拉应力依然超出其抗拉强度，说明被覆结构未发生拱顶局部破坏，但爆炸震动依然引起混凝土开裂。
图 12 拱跨度为14 m时的最大相互作用力变化Figure 12. Variation of maximum interaction force of the structure with 14 m span
图 13 跨度为14 m时混凝土的最小主应力变化Figure 13. Variation of minimum principal stress ofthe concrete with 14 m span
图 14 跨度为14 m时拱顶钢筋的最小主应力变化Figure 14. Variation of minimum principal stress of the steel with 14 m span图 15和图 16显示了爆距为1 m、跨度为14~25 m时混凝土与围岩的最大相互作用力以及混凝土最小主应力变化规律。从图 15和图 16可以看出，当爆距为1 m、结构跨度由14 m增大到25 m时，拱顶围岩与结构的相互作用力和最大主拉应力逐渐增大，且增幅较快，拱肩和拱脚处的相互作用力和最大主拉应力均随着跨度的增加逐渐减小。拱肩处的相互作用力和主拉应力的降低速度较低，随跨度的增加逐渐趋于定值，说明小跨度结构在近距离爆炸时，整个结构震动明显，大跨度结构的拱顶将发生局部破坏。
图 15 跨度为14~25 m时混凝土的最大相互作用力变化Figure 15. Variation of maximum interaction force ofthe concrete with 14~25 m span
图 16 跨度为14~25 m时混凝土的最小主应力变化Figure 16. Variation of minimum principal stress ofthe concrete with 14~25 m span4. 结论
(1) 由于岩石的自承载能力，采用动载计算公式计算岩石与结构的动力相互作用时，对于小跨度、近距离爆炸情况较为适用，而对于跨度和爆距较大的情况，计算误差很大，计算结果偏小；
(2) 对于跨度为14 m的地下结构，在装药质量为101.875 kg、爆距为1~9 m的垂直爆炸下，拱顶钢筋屈服，支护结构发生了拱顶局部破坏，但是整个支护结构中混凝土的最大主拉应力均超出混凝土的抗拉强度，说明爆炸震动会引起整体结构混凝土开裂；
(3) 围岩与被覆结构的相互作用力在爆距为4 m时达到最大，可以作为确定最大荷载的依据；不同跨度、不同爆距被覆结构在近距离爆炸时的最大相互作用力及最大主拉应力变化规律显示，跨度越大，拱顶围岩与支护结构的相互作用力越大，结构可能由整体破坏转为局部破坏。
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图 1 3组不同驱动压力爆炸冲击波实际加载的波形曲线
Figure 1. Three types of waveform curves for actual loading of blast shock wave with different driving pressures
图 2 4组小鼠脑组织HE染色结果的比较
Figure 2. Comparison of HE staining results in brain tissue of four groups of mice
图 3 Preso/mGluR1复合体在bTBI后的表达变化
Figure 3. Alteration of Preso/mGluR1 complex after bTBI
图 4 TAT-FERM对Preso/mGluR1复合体在bTBI后的表达影响
Figure 4. Effects of TAT-FERM on Preso/mGluR1 complex after bTBI
表 1 4组小鼠旷场实验结果对比
Table 1. Comparison of results of four groups of mice in open-field experiment
分组 进入中心区域次数 中心区域运动距离百分比/% Sham 5.83±0.65 15.12±1.74 3.5 MPa bTBI 5.67±0.52 14.75±1.55 4.5 MPa bTBI 4.33±0.44 10.43±1.16 5.5 MPa bTBI 3.50±0.55 7.47±0.37 
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表 2 4组小鼠高架十字迷宫实验结果的比较
Table 2. Comparison of results of elevated cross maze experiments in four groups of mice
分组 γnoe/% γnot/% Sham 14.02±1.32 12.15±1.55 3.5 MPa bTBI 10.57±0.83 10.03±0.54 4.5 MPa bTBI 9.41±0.96 8.11±0.88 5.5 MPa bTBI 5.38±0.75 4.95±1.28
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表 3 2组Preso-/-小鼠旷场实验结果对比
Table 3. Comparison of results of two groups of Preso-/- mice in open-field experiment
分组 进入中心区域次数 中心区域运动距离百分比/% Sham 6.33±0.65 14.81±0.84 bTBI 5.33±0.52 13.94±1.35
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表 4 2组Preso-/-小鼠高架十字迷宫实验结果比较
Table 4. Comparison of results of elevated cross maze experiments in two groups of Preso-/- mice
分组 γnoe/% γnot/% Sham 13.34±0.98 11.15±1.43 bTBI 12.55±1.28 10.03±1.24
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表 5 2组bTBI小鼠旷场实验结果对比
Table 5. Comparison of results of two groups of bTBI mice in open-field experiment
给药分组 进入中心区域次数 中心区域运动距离百分比/% SA 3.67±0.75 8.08±0.86 TAT-FERM 4.50±0.89 12.44±0.45
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表 6 2组bTBI小鼠高架十字迷宫实验结果比较
Table 6. Comparison of results of elevated cross maze experiments in two groups of bTBI mice
分组 γnoe/% γnot/% SA 5.21±0.76 5.18±0.45 TAT-FERM 9.79±1.15 9.32±0.59
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